冻干制剂委托加工影响因素汇总

冻干制剂委托加工影响因素汇总

冻干制剂是临用前配成溶液，混悬液应用的灭菌药物冷冻干燥制品，是一种注射剂产品，由于注射剂可直接注射进入人体血液，所以对其质量要求更高，药物和使用的各种辅料必须有极高的纯度，且无微生物污染和毒性成分。大致流程为：原液和辅料按一定比例配制成溶液，然后经过无菌过滤以备灌装及冻干；

溶剂

溶剂是冷冻干燥制剂冻干前用于溶解药物和临用前复溶产品的主要赋形剂，适用于注射剂的溶剂系统仅限于对人体无毒性、对组织无(或很少)刺激的溶剂。注射用水是首选的注射用溶剂，当注射用水不能满足注射剂药物性质(如溶解度、稳定性等)及临床要求(如速效、长效、减轻刺激安全性等)时，才会考虑其他非水溶剂，如乙醇、丙二醇、叔丁醇，PEG、DMSO等。

注射用水

注射用水为纯化水经蒸馏所得的水，可用于注射剂的配制。纯化水是经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜方法制得的供药用的水，不含任何附加剂纯化水可作为配制普通药物制剂的溶剂或试验用水，但不能用于注射剂。灭菌注射用水为注射用水经灭菌所得，主要用于注射用灭菌粉末的溶剂或注射剂的稀释剂。

注射用水的质量要求在药典中有严格规定，检查项目除包括pH、氯化物、硫酸盐与钙盐、硝酸盐与亚硝酸盐、二氯化碳、易挥发物、不挥发物与重金属、微生物限度检查外，还包括细菌内毒素检查，要求每毫升中内毒素含量不得超过0.25EU。

药典中还规定：注射用水必须在防止内毒素产生的设计条件下生产、贮藏及分装。其质量应符合药典二部注射用水项下的规定。注射用水可作为配制注射剂的溶剂或稀释剂及注射用容器的精洗水。为保证注射用水的质量，必须监控蒸馏法制备注射用水的各生产环节，定期清洗与消毒注射用水制造与输送设备，严防内毒素产生。一般应在80℃以上保温、65℃保温循环或4℃以下的无菌状态下存放，并在制备后12h内使用。

冻干辅料

在冷冻干燥中，通常需在药液中加入某些辅料以提高冻干制品的质量，如提供必要的骨架支撑、提高药物的稳定性等。其主要功能有：

1.在冻干溶解度较低的物质或微量活性药物时，若溶液浓度太低（质量分数小于4%），则被冻干药物在抽真空时，会与水蒸气一起飞散，或冻干后变成松散结构。因此在冻干前必须在溶液中加蔗糖、山梨醇等赋形剂，使其固体物质的质量分数在4%~25%之间，冻干后形成疏松的团块结构。

2.在药物溶液中加些胶状物质，可以防止结冻前溶质沉淀和冻干后发生破碎。

3.添加某些物质（如pH调节剂）可改变制品溶液的pH，可提高产品的崩解温度使产品易于冻干。

4.在产品中添加抗氧化剂，可改善产品的贮藏稳定性和提高其贮藏温度。

5.在冻结、升华或贮藏过程中，会导致一些具有生物活性的微生物或病毒等因细胞膜破裂、细胞脱水、细胞质浓缩等而死亡。冻干前加上某些抗冻剂或保护剂，可减少这些损害。

6.可减小或抑制储存过程中活性成分的变化，如蛋白质的变性或凝聚。

冻干辅料的选择

冻干辅料的选择主要依据药物的性质和产品的要求，通过试验确定。一般包括冻干和储存时的保护剂、形成团块的赋形剂以及其他提高产品稳定性的保护剂如抗氧化剂等。根据辅料的作用可有以下几类：

（1）填充剂或赋形剂：用作防止活性物质在抽真空时与水蒸气一起飞散，如甘露醇、肌醇、乳糖、葡聚糖、甘氨酸、PVP以及胶体物质等。

（2）抗冻剂：如甘油、二甲亚矾、蔗糖、PVP、多肽类、醋酸铵、右旋糖酐；

（3）抗氧化剂：如桔酸丙酯、维生素C、维生素E、氨基酸、蛋白水解物、硫代硫酸钠、异抗坏血酸、卵磷脂、抗坏血酸钠等。类脂类抗氧剂如去甲二氢愈创木酸、丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯等。

（4）改善崩解温度：如葡聚糖、木糖醇蛋白质混合物、甘露醇、右旋糖酐、甘氨酸、PVP等。

（5）酸碱度调节剂：调节溶液的酸碱度到最稳定范围。如柠檬酸、酒石酸、磷酸、氨基酸、山梨醇、氢氧化钠、碳酸氢钠等。

（6）缓冲剂：如碳酸氢钠。

（7）消除美拉德反应（Maillard browing)，如谷氨酸钠等。

（8）消除自由基团形成，如硫脲、碘化钠等。

甘露醇——常用的冻干辅料

甘露醇为白色或无色、无臭的结晶性粉末或自由流动性颗粒。无吸湿性，化学稳定性好。具有多晶型。

甘露醇易溶于水，微溶于乙醇；熔点为166~168℃，5.07%（w/v)的水溶液与血清等渗。甘露醇在干燥状态下及溶液中稳定，其溶液可过滤灭菌或热压灭菌，必要时也可重复热压灭菌而不影响其理化性质；甘露醇不呈Maillard反应。但20%（w/v）或更高浓度的甘露醇溶液可能在氯化钾或氯化钠存在下发生盐析；图片

在冷冻干燥制剂中，甘露醇是最常用的冷冻干燥制剂的辅料。一般甘露醇（20%~90%，w/w）作为载体可形成疏松结实的均匀骨架，以改善西林瓶中冷冻干燥制剂的外观。目前已知冻干甘露醇有三种多晶型，每一种所占的比例由冷冻技术决定。

已列入GRAS，在欧洲允许作为食品添加剂应用。已载入FDA《非活性组分指南》中，除可用于口服给药外，还可用于肌内注射、静脉注射（10%）、皮内注射和皮下注射以及输注（2%~10%）等。另外，BP和UK许可用于注射给药和肠道给药。

无菌过滤

蛋白药物常用0.22μm微孔滤膜过滤器来进行无菌过滤，滤器使用前后要进行完整性检测；过滤主要目的有除菌、滤除颗粒物、除内毒素；